【第43話】
降圧薬のBeyond

糖尿病治療薬のBeyondな作用が注目を集めている昨今であるが、降圧薬にもBeyond Blood Pressure Controlな作用があることが知られている。実は、降圧薬のBeyondは糖尿病治療薬よりも以前から研究されており、治療選択にも重大な影響を与えている。糖尿病治療ガイドにおける糖尿病合併高血圧の治療計画では、治療開始血圧が130/80mmHg以上と記されており、微量アルブミン尿または蛋白尿がある場合には、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）もしくはアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）といったRAS系阻害薬が推奨されている。これはRAS系阻害薬が糖尿病性腎症の発症進展の抑制を中心とした、糖尿病性血管病変を抑制する血管保護作用を有するからに他ならない（Prog. Med. 25:2542-2549, 2005）。タナトリルⓇというACEIは1型糖尿病性腎症の、ニューロタンⓇというARBは2型糖尿病性腎症の保険適応を既に取得している。SGLT2阻害薬がCKDの保険適応を取得したとかしないとかで大騒ぎをする10年以上前の話である。糖尿病診療に関わる先生方が糖尿病患者の降圧薬としてRAS系阻害薬を適宜有効に使用した甲斐あって、わが国での糖尿病性腎症による透析導入は頭打ちになっている。今後SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬の影響が現れると、糖尿病性腎症による透析患者は激減する可能性がある。糖尿病性腎症の研究が“不要”になるという夢のような時代まであと一歩である。

RAS系阻害薬は、腎症の抑制のみならず大血管合併症も抑制している。順天堂大学医学部代謝内分泌内科学の医局長池田富貴先生は、ARBのバルサルタンがマクロファージの血管壁への接着を抑制し、血管壁の肥厚を抑制することを、高血圧モデルラットを用いて実証した（Endocr J. 54:605-612, 2007）。さらに、私がケンタッキー大学留学中に隣のラボで研究していたHong Lu先生は、レニン拮抗薬であるアリスキレンが動脈硬化抑制作用を有することを見出し報告している（J Clin Invest. 118:984-993, 2008）。Lu先生の所属していたAlan Daughertyラボは、アンジオテンシン負荷による腹部大動脈瘤の研究が盛んなラボであるが、そこから動脈硬化抑制の研究結果が報告されているのは注目に値する。やはり、レニン・アンジオテンシン系は血管にとって宿敵のようだ。我々も糖尿病患者をACEの遺伝子多型とアンジオテンシン受容体の下流で酸化ストレスを産生するp22phoxという酵素の遺伝子多型の組み合わせが、ミトコンドリアＤＮＡ体細胞重変異の蓄積や、頸動脈肥厚と相関することを見出している（Ann NY Acad Sci 2004;45:1577-83）。また、私の友人の一人である札幌医科大学　古橋眞人教授は、RAS系阻害薬が脂肪細胞のサイズを縮小しインスリン抵抗性を改善することを見出し報告している（J Hypertens. 22:1977-1982, 2004）。さらに、順天堂大学　綿田裕孝教授のグループはARBに膵β細胞保護作用があることを報告している（Biochem Biophys Res Commun. 344:1224-1233, 2006）。RAS系は血管合併症のみならず、糖尿病の根本的な病態にも関与している可能性がある。

RAS系阻害薬のBeyondな作用が十分理解できたところであるが、その進化系とも言える降圧薬が最近出現した。アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）と呼ばれるサクビトリルバルサルタン（エンレストⓇ）である。ARBのバルサルタンとネプリライシン阻害薬が接合した形をしている本剤は、ARBの作用に加えてナトリウム利尿ペプチドであるANPやBNPの分解を抑制することでデュアルに作用する。元々心不全の適応を取得していたが、最近高血圧にも適応拡大になり、これが糖尿病患者の降圧薬として非常にフィットする。何とこの降圧薬、血糖が低下するのだ（Lancet Diabetes Endocrinol. 5:333-340, 2017）。そしてそのメカニズムとして、GLP-1が関与している可能性が示唆されている。GLP-1がDPP-4によって不活性化されることはあまりにも有名だが、ネプリライシンもGLP-1を基質としており、一部分解している。ARNIがネプリライシンを阻害することにより、インタクトなGLP-1血中濃度が上昇し、血糖が低下されている可能性がある。私も数十例の処方経験があるが、HbA1cが約0.2％程度低下するのを度々経験しており、インクレチン関連薬との併用例に多いような気がする。糖尿病治療薬のSGLT2阻害薬が血圧を下げるように、降圧薬のARNIが血糖値を下げるとは、Beyondの共演と言える。糖尿病治療薬のBeyondも熱いが、ARNIを中心とした降圧薬のBeyondにも目が離せない。

【残心（ざんしん）】日本の武道および芸道において用いられる言葉。残身や残芯と書くこともある。文字通り解釈すると、心が途切れないという意味。意識すること、とくに技を終えた後、力を緩めたりくつろいでいながらも注意を払っている状態を示す。また技と同時に終わって忘れてしまうのではなく、余韻を残すといった日本の美学や禅と関連する概念でもある。(Wikipediaより一部抜粋・転載)

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